港大研究｜脂肪肝新藥可「一藥多用」 有效抑制腫瘤生長預防肝癌
肝癌為第三大癌症殺手
港大醫學院指出，肝細胞癌是全球第六常見癌症，亦是第三大癌症死亡原因。隨着肥胖、糖尿病及代謝綜合症日益普遍，由代謝失調引起的脂肪肝及脂肪性肝炎已成為主要肝癌成因。文獻顯示，每年約有3%的脂肪性肝炎患者會發展成肝癌；亞洲情況尤甚，約四分之一人口受影響。
團隊表示，現有針對晚期肝癌的免疫檢查點抑制劑，在脂肪肝相關肝癌患者中的效果較差，其主要原因一直未明。是次研究針對這類高危患者，深入了解致病機制及找出新的治療方向。
揭中期因子削抗癌力
港大研究團隊建立貼近人類脂肪肝及脂肪性肝炎相關肝癌的小鼠模型，並運用單細胞核糖核酸測序技術，分析數以十萬計肝臟及腫瘤細胞，追蹤疾病不同階段肝細胞、肝星狀細胞及免疫細胞的基因表達變化與細胞間訊號互動，以探討脂肪肝走向肝癌的機制。
團隊其後識別出中期因子（MDK）與其受體是一條致癌通道。中期因子屬分泌性蛋白，與受體結合後會成為肝星狀細胞與癌變肝細胞之間促進腫瘤發展的通道。在非病毒、非酒精性肝癌患者中，中期因子水平愈高，肝癌復發風險愈大，無復發存活期亦愈短。
領導研究的港大醫學院臨床醫學學院病理學系講座教授吳呂愛蓮教授指出：「研究發現，中期因子會通過受體改變免疫系統的正常分工，從而削弱對抗腫瘤的能力。首先，它會影響巨噬細胞的功能，使原本的抗腫瘤能力轉變為促進腫瘤生長，並導致負責消滅癌細胞的 T 細胞漸漸喪失功能，形成『T細胞耗竭』和『T 細胞自體攻擊』環境，有利於腫瘤生長，也令癌細胞逃過免疫系統攻擊。」
脂肪肝藥有助抑制腫瘤生長
研究團隊進一步發現，已獲美國 FDA 批准用於治療脂肪性肝病的藥物 Resmetirom，在臨床前實驗中不僅可顯著減少肝臟脂肪，亦能抑制腫瘤生長，並下調中期因子水平。若與中期因子抑制劑藥物合併使用，可產生顯著協同抑癌作用，不僅改善肝臟代謝和減脂，更可抑制腫瘤及改變免疫微環境，具備明顯的臨床轉化潛力。
吳呂愛蓮教授強調，脂肪肝相關肝癌並不單純是「脂肪太多」，而是涉及中期因子與其受體的致癌通道；若能針對該通道及免疫反應作調控，有望改善脂肪肝相關肝癌對現時免疫治療反應欠佳的情況。她表示：「Resmetirom 在改善代謝的同時，亦能降低這條通道的活性，這為『同一類藥物既治脂肪肝、又防肝癌』提供了重要實驗基礎。研究團隊下一步計劃在更大規模病人群組中驗證相關生物標記，並與醫生合作設計結合 Resmetirom、免疫與標靶治療的臨床研究，為高危病人建立『預防為本』的治療模式。」
