中大研究揭肝癌免疫治療失效關鍵 研新聯合療法或惠及五成患者
晚期肝癌耐藥成治療難題
肝癌位列本港癌症殺手第三位，大部分患者確診時已屆晚期。對於無法接受切除腫瘤手術的晚期肝癌患者，免疫療法近年已成為一線治療選項；惟高達八成患者在接受免疫治療後，最終會出現耐藥性，令治療效果受限。
醫學界過去已知，癌細胞能適應營養匱乏的腫瘤微環境，但其如何避過免疫檢查點阻截，導致免疫療法失效，箇中機制仍未完全明朗。中大醫學院生物醫學學院鄭詩樂教授的團隊早於2023年已揭示，肝癌細胞可適應免疫療法，令患者對肝癌常用的免疫檢查點抑制劑（ICB）產生耐藥性。
基於早前研究成果，團隊今次進一步發現，體內一種用作消除已凋亡細胞的巨噬細胞「TREM2+ LAM」，除具備「除廢」功能外，亦會在腫瘤微環境中向癌細胞「餵食」，成為癌細胞對ICB療法產生耐藥性的關鍵因素。
巨噬細胞回收脂肪酸餵癌
巨噬細胞猶如體內「清道夫」，負責消除外來分子、細菌及已凋亡細胞，亦具高度可塑性，可因應環境信號轉化為不同表型，並啟動後續免疫反應。團隊研究發現，多數肝癌病人接受PD-1抑制劑後，TREM2+ LAM在腫瘤內會有所增加，且與患者治療後存活率較差有明顯關係，具重要臨床意義。
團隊分析對ICB療法呈耐藥性的肝癌患者癌細胞後，發現這些癌細胞均展現高度活躍的脂肪酸代謝作用。進一步小鼠實驗顯示，在代謝需求大的腫瘤微環境中，TREM2+ LAM會以具強大脂質處理能力的巨噬細胞形式出現，並「回收」凋亡細胞內的脂肪酸，再透過囊泡將脂肪酸運送至癌細胞。
研究顯示，這個過程不但為癌細胞提供「養分」，亦會重新編程癌細胞的表達基因，使其更能抵抗免疫攻擊，從而增強腫瘤耐藥性。換言之，原本負責清理凋亡細胞的免疫細胞，在特定腫瘤環境下反而可能成為癌細胞的「補給」來源。
聯合療法小鼠實驗見效
中大醫學院生物醫學學院博士後研究員梁之嫻博士表示：「團隊在此研究發現之上再進行小鼠實驗，針對本來對免疫治療無效的患癌小鼠，聯合使用免疫治療處方PD-1抑制劑及TREM2抑制劑，四星期療程後發現小鼠體內腫瘤明顯縮小，亦沒有出現行為或體重改變的副作用，初步顯示此聯用免疫治療安全有效。」
鄭詩樂教授表示，團隊已就如何使用TREM2+ LAM作免疫治療申請專利，現正與製藥業商討籌備臨床研究，以驗證抑制TREM2+ LAM的聯合免疫療法，在精準治療上的效用及安全性，預料需時兩至三年才有結果。
根據團隊構想，日後或可透過抽取肝癌患者血液作檢測，如TREM2+比例偏高，便可考慮使用TREM2+ LAM抑制劑及PD-1抗體作聯合治療，為現有免疫療法提供新的配對策略。
或惠及四至五成肝癌病人
葉氏家族基金腫瘤學教授兼中大醫學院腫瘤學系教授陳林教授認為，是次研究成果令人鼓舞。他表示：「是次研究成果令人鼓舞，相信針對TREM2+ LAM的聯用免疫治療，可為現時無法受惠免疫治療的患者帶來曙光，估計可惠及最多四至五成的肝癌病人。此成果不但有望延長晚期肝癌患者壽命，將來更有機會擴展應用在其他同樣充斥TREM2+ LAM的癌症，讓更多人受惠於免疫治療。」
陳林教授並指出，相關發現未來有機會擴展應用至其他同樣充斥TREM2+ LAM的癌症，包括三陰性乳癌及非小細胞癌等，惟相關臨床應用仍有待進一步研究驗證。
