醫學研究｜港大團隊發現腦癌新標靶 為個人化癌症疫苗開新方向

研究成果已於國際期刊《自然通訊》發表。不過研究團隊強調，有關發現目前未能即時改變膠質母細胞瘤的治療方案，主要意義在於擴大潛在治療標靶的範圍，為日後發展精準腫瘤醫學及個人化免疫治療奠定基礎。

分析逾21萬個單細胞　建立全面異構體圖譜

是次研究由港大醫學院與瑪麗醫院共同建立的臨床神經科學聯盟，聯同香港基因組中心進行。團隊利用先進的長讀單細胞長定序技術，分析來自27名膠質母細胞瘤患者、超過21萬個單細胞的數據，建立目前最全面的膠質母細胞瘤異構體圖譜。
人體每個基因均可能產生略有不同版本的遺傳指令，稱為「異構體」（isoform）。這些異構體可影響細胞功能；在癌症中，更可能左右癌細胞會否被免疫系統辨識，或能否逃避免疫偵測。

以往分析單一癌細胞的技術，只能讀取基因序列的短片段，研究人員難以完整掌握每個細胞的全長異構體。今次採用的長讀長定序技術，則能更完整地分析腫瘤細胞，以及腫瘤微環境中的免疫細胞和基質細胞。
港大醫學院臨床醫學學院癌症醫學中心臨床腫瘤學系臨床助理教授、臨床神經科學聯盟腦腫瘤協作小組負責人Aya El Helali醫生表示：
「研究團隊利用長讀長定序技術，分析來自27名膠質母細胞瘤患者、超過21萬個單細胞的數據，建立了迄今最全面的膠質母細胞瘤異構體多樣性圖譜，涵蓋腫瘤細胞，以及組成腫瘤微環境的免疫細胞和基質細胞。研究共鑑定出數千個過去未曾註解的異構體，其中包括大量僅存在於腫瘤細胞、而在健康組織中不存在的新型異構體。」

部分異構體或助免疫系統辨識癌細胞

研究發現，部分新型異構體只存在於腫瘤細胞，健康組織中並沒有出現。團隊預測，部分由這些異構體產生的多肽，可與第一類主要組織相容性複合體分子（MHC Class I）產生高親和力結合。
MHC Class I的作用，是把細胞內產生的異常蛋白片段呈遞予免疫系統，協助免疫系統辨識並攻擊異常細胞。因此，今次發現的部分腫瘤特異性異構體，可能成為可供免疫系統識別的「新抗原」，日後有望用於癌症疫苗或其他癌症免疫治療。
研究團隊亦利用臨床長讀單細胞定序數據，建立並驗證一套識別新型異構體的分析框架，為其他癌症研究提供基礎。

個人化疫苗須找出患者獨有標靶

個人化癌症疫苗是目前腫瘤學其中一個具發展潛力的方向，原理是透過訓練患者自身的免疫系統，辨識並清除癌細胞。疫苗能否發揮作用，關鍵之一是找出患者腫瘤獨有、同時能引起較強免疫反應的治療標靶。
香港基因組中心行政總裁（暫任）、港大醫學院臨床醫學學院兒童及青少年科學系臨床副教授鍾侃言醫生表示：
「我們發現的腫瘤特異性異構體，揭示了一類全新的潛在抗原，亦顯示許多具治療潛力的標靶可能一直未能在現有的研究方法中被發現。透過擴大個人化癌症疫苗及癌症免疫治療的候選新抗原庫，這項研究成果為發展新一代腦癌免疫治療邁出重要一步，亦為膠質母細胞瘤患者開拓更精準、更個人化的治療策略帶來契機。」

暫未能即時改變現行治療

膠質母細胞瘤具有高度細胞異質性，即使來自同一名患者，腫瘤內不同癌細胞在生物學特性、生長模式及對治療的反應上亦可能完全不同，令神經腫瘤學界難以制定能全面針對腫瘤的治療方法。
研究團隊指出，今次成果屬於治療標靶及基因組研究上的突破，暫時未能即時應用於臨床，亦不代表現行治療方案已經改變。下一步仍須進一步驗證相關新抗原能否有效觸發免疫反應，以及是否適合發展成安全、有效的個人化癌症疫苗或免疫治療。
臨床神經科學聯盟召集人、港大醫學院臨床醫學學院外科學系臨床教授兼曾永馨基金教授（臨床神經科學）梁嘉傑教授表示：

「這項跨學科研究充分展現香港擁有實力，以推動具影響力的轉化基因組研究，並進一步鞏固香港在精準醫療及生物科技領域的地位。」